Tom Hanks et Meg Ryan sont bien connus pour leur alchimie incroyable. Ils travaillent ensemble pour la première fois  dans le film de John Patrick Shanley, Joe Contre le Volcan en 1990. Trois ans plus tard, bien que ne partageant qu'approximativement deux minutes à l'écran, ils jouent à nouveau ensemble dans une des comédies romantiques les plus connues, Nuits Blanches à Seattle, réalisée par  Nora Ephron. Enfin, Vous Avez Un Message est leur troisième collaboration et est également réalisé par Nora Ephron.

La collaboration la plus connue entre Tom Hanks et Paul Giamatti est celle qui a eu lieu pour la minisérie John Adams (2008), produite par Tom Hanks et dans laquelle Paul Giamatti interprète le rôle principal. Mais il se trouvent qu'ils ont tous les deux joués dans le dilm de Steven Spielberg Il Faut Sauver le Soldat Ryan en 1998. Paul Giamatti a également prêté sa voix à un des personnages du film de 2006 Lucas, Fourmi Malgré Lui, produit par Tom Hanks. Ils vont à nouveau travailler ensemble pour le projet intitulé K Blows Top qui est en développement. Tom Hanks sera producteur, tandis que Paul Giamatti interprétera à nouveau le rôle principal.

La première collaboration entre Tom Hanks et Peter Scolari a lieu avec la série qui a lancée la carrière de Tom Hanks, Bosom Buddies. Dix and plus tard, Peter Scolari joue dans un épisode de Fallen Angel, réalisé par Tom Hanks. Quelques années plus tard, Tom Hanks réalise son premier long-métrage, That Thing You Do!, et offre un rôle à Peter Scolari. En 1998, Tom Hanks produit la minisérie De la Terre à la Lune dans laquelle Peter Scolari interprète le rôle de Pete Conrad dans le premier épisode, épisode réalisé par  Tom Hanks. Ils jouent à nouveau ensemble dans le film de Robert Zemeckis, Le Pôle Express en 2004 et les deux acteurs travaillent ensuite ensemble pour le documentaire Magnifique Désolation puisqu'ils sont tous les deux narrateurs et  Tom Hanks est également producteur exécutif. Un an plus tard, Peter Scolari a un petit rôle dans un épisode de la série produite par Tom Hanks pour HBO, Big Love.
Peter Scolari était censé jouer le film réalisé par Tom Hanks, Il N'est Jamais Trop Tard, mais en raison d'un chevauchement de planning, il a du renoncer.

Tom Hanks et sa femme Rita Wilson se sont rencontrés pour la première fois sur le tournage de la sitcom Bosom Buddies en 1981. Ils jouent à nouveau ensemble trois ans plus tard dans le film Volunteers, puis dans Le Bûcher des Vanités (1990), Nuits Blanches à Seattle (1992) et Tom Hanks lui donne également un rôle dans son premier long-métrage, That Thing You Do! en 1996. En 1998, elle apparait dans trois épisodes de la minisérie De la Terre à la Lune, produite par Tom Hanks. Ensemble, ils produisent plusieurs films et séries aux fils des années : Mariage à la Grecque (2002), My Big Fat Greek Life (2003), Connie et Carla (2004), Mamma Mia! (2008) et Vacances à la Grecque (2008). En 2005, Rita Wilson prête sa voix au documentaire Magnifique Désolation : Marchons sur la Lune, produit et narré par Tom Hanks. Ils jouent à nouveau ensemble dans Il N'est Jamais Trop Tard, qui est également écrit, réalisé et produit par Tom Hanks.

Tom Hanks et Sally jouent ensemble pour la première fois dans le film Le Mot de la Fin en 1988. Bien que Sally Field n'ait que dix ans de plus que Tom Hanks, elle interprète sa mère dans le film de Robert Zemeckis, Forrest Gump, six ans plus tard. En 1998, Tom Hanks crée la minisérie De la Terre à la Lune pour la chaine HBO. Sally Field réalise l'épisode 11 dont Tom Hanks en est le scénariste.

Tom Hanks et Steve Zahn jouent ensemble pour la première fois en 1996 dans le film écrit et réalisé par Tom Hanks, That Thing You Do!. Deux ans plus tard, ils se retrouvent sur le tournage du film Vous Avez Un Message, réalisé par Nora Ephron. La même année, en 1998, Tom Hanks produit la minisérie, De la Terre à La Lune et réalise le premier épisode, dans lequel Steve Zahn apparait. Bien qu'ils ne partagent pas de scène ensemble dans ce film, ils jouent tous les deux dans Mister Showman, en 2008.

Tom Hanks et Wendie Jo Sperber travaillent ensemble pour la première fois dans la sitcom Bosom Buddies de 1980 à 1982. Tom Hanks et l'und es deux acteurs principaux, tandis que Wendie Jo Sperber interprète l'un des personnages récurrents. Ils jouent à nouveau ensemble deux ans plus tard, dans le film Le Palace en Folie, où elle y joue sa belle-soeur. Wendie Jo Sperber décède d'un cancer en Novembre 2005.